Síndromes Genéticas

Síndromes Genéticas em Ginecologia

As síndromes genéticas constituem um grupo heterogêneo de condições que impactam o desenvolvimento e a função do sistema reprodutivo feminino. No contexto da ginecologia e obstetrícia, sua relevância é proeminente em investigações de amenorreia primária, infertilidade e, notavelmente, nos Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDS). Um DDS é definido como uma condição congênita na qual o desenvolvimento do sexo cromossômico, gonadal ou anatômico é atípico. A compreensão dessas síndromes é fundamental para o diagnóstico diferencial, manejo adequado e aconselhamento genético, sendo um tema recorrente nas provas de residência, incluindo o ENARE.

As síndromes mais importantes neste contexto incluem:

Síndrome de Turner (45,X): A monossomia do cromossomo X é a anomalia cromossômica mais comum em abortamentos espontâneos, mas em nascidas vivas, sua incidência é de aproximadamente 1 para 2.500 meninas. É a principal causa de amenorreia primária de origem genética.
Síndrome de Klinefelter (47,XXY): A trissomia dos cromossomos sexuais mais comum, afetando cerca de 1 para 600 nascidos do sexo masculino. Embora primariamente uma condição masculina, seu conhecimento é importante no contexto da infertilidade do casal.
Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos (SIA) ou Síndrome de Morris: Um distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XY, com incidência estimada de 1 para 20.000 a 60.000 nascidos do sexo masculino. É a terceira causa mais comum de amenorreia primária.
Síndrome de Swyer (Disgenesia Gonadal Pura 46,XY): Uma condição rara em que indivíduos com cariótipo 46,XY desenvolvem um fenótipo feminino devido à falha no desenvolvimento testicular.

Fisiopatologia

A base fisiopatológica das síndromes genéticas em ginecologia reside na alteração do processo normal de diferenciação sexual. Este processo é uma cascata de eventos genéticos e hormonais que determinam o sexo cromossômico (definido na fertilização), o sexo gonadal (desenvolvimento de ovários ou testículos) e o sexo fenotípico (desenvolvimento dos genitais internos e externos).

Classificação Baseada na Etiologia Genética

Anormalidades Cromossômicas (Aneuploidias): Envolvem um número anormal de cromossomos.
- Síndrome de Turner (45,X): A ausência de um segundo cromossomo sexual (X ou Y) leva à falha no desenvolvimento ovariano, resultando em gônadas em fita (disgenesia gonadal). Sem ovários funcionais, não há produção de estrogênio, o que leva à ausência de desenvolvimento puberal e amenorreia primária.
- Síndrome de Klinefelter (47,XXY): A presença de um cromossomo X extra em um indivíduo do sexo masculino leva à disgenesia dos túbulos seminíferos e à falha das células de Leydig, resultando em testículos pequenos, azoospermia e hipogonadismo.
Mutações de Gene Único: Envolvem mutações em genes específicos cruciais para a diferenciação sexual.
- Síndrome de Swyer (46,XY): Geralmente causada por uma mutação ou deleção no gene SRY (Sex-determining Region on Y chromosome). O gene SRY é o "interruptor mestre" que inicia a diferenciação testicular. Na sua ausência ou disfunção, a gônada indiferenciada não se torna um testículo e, na ausência de hormônios testiculares (testosterona e hormônio anti-mülleriano), o fenótipo se desenvolve por padrão como feminino, com útero e trompas. As gônadas, no entanto, são disgenéticas (em fita).
- Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos (SIA) (46,XY): Causada por uma mutação no gene do receptor de androgênio (AR), localizado no cromossomo X. Indivíduos 46,XY desenvolvem testículos funcionais que produzem testosterona e hormônio anti-mülleriano (HAM). O HAM causa a regressão dos ductos de Müller (útero, trompas, terço superior da vagina). No entanto, devido ao receptor de androgênio defeituoso, os tecidos-alvo não respondem à testosterona. Consequentemente, os ductos de Wolff não se desenvolvem (epidídimo, ducto deferente, vesículas seminais) e a genitália externa se desenvolve como feminina. A testosterona periférica é aromatizada em estrogênio, levando ao desenvolvimento mamário na puberdade.

Diferenciação entre DDS 46,XX e 46,XY

A classificação dos DDS é baseada no cariótipo, o que reflete a etiologia primária.

DDS 46,XX: O indivíduo possui ovários, mas a genitália externa é virilizada (ambígua ou masculina). A causa mais comum é a Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC), onde um defeito enzimático (mais comumente a 21-hidroxilase) leva à produção excessiva de andrógenos pela adrenal fetal.
DDS 46,XY: O indivíduo possui testículos (ou gônadas disgenéticas), mas a genitália externa é subvirilizada, ambígua ou completamente feminina. As causas incluem defeitos na síntese de testosterona, defeitos na ação da testosterona (como na SIA), ou falha no desenvolvimento testicular (como na Síndrome de Swyer).

Conceito-Chave Validado pelo Exame (ENARE_2022_Q74)

A associação correta entre a síndrome e seu cariótipo é um ponto de altíssimo rendimento nas provas. A questão pode apresentar um quadro clínico de amenorreia primária com fenótipo feminino e pedir o cariótipo mais provável. Por exemplo, uma paciente com fenótipo feminino, mamas desenvolvidas, ausência de pelos pubianos e vagina em fundo cego terá o cariótipo 46,XY (Síndrome de Morris ou SIA Completa).

Tabela de Associação: Síndrome, Cariótipo e Fisiopatologia Central
Síndrome	Cariótipo Típico	Mecanismo Fisiopatológico Central
Síndrome de Turner	45,X	Monossomia do X levando à disgenesia gonadal (ovários em fita).
Síndrome de Klinefelter	47,XXY	Trissomia dos cromossomos sexuais levando à disgenesia dos túbulos seminíferos.
Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos (Morris)	46,XY	Mutação no gene do receptor de androgênio; resistência tecidual à testosterona.
Síndrome de Swyer	46,XY	Mutação no gene SRY; falha na diferenciação testicular, resultando em gônadas em fita.

Apresentação Clínica e Exame Físico

A apresentação clínica varia drasticamente dependendo da síndrome e da sua severidade, podendo ser identificada desde o nascimento até a vida adulta durante uma investigação de infertilidade.

Espectro de Apresentação

Ao Nascimento: Genitália ambígua é a apresentação mais dramática, exigindo investigação imediata.
Infância: Estigmas fenotípicos como baixa estatura (Turner) ou hérnia inguinal em uma "menina" (pode conter um testículo, sugerindo SIA).
Adolescência: A apresentação mais comum em ginecologia é a amenorreia primária (ausência de menarca aos 15 anos na presença de caracteres sexuais secundários, ou aos 13 anos na ausência deles) ou atraso puberal.
Vida Adulta: Infertilidade.

Fenótipos Clássicos

Síndrome de Turner (45,X):
- Aparência Geral: Baixa estatura (quase universal), fenótipo feminino.
- Crânio-facial: Implantação baixa do cabelo na nuca, orelhas de implantação baixa, micrognatia.
- Pescoço: Pescoço alado (webbed neck).
- Tórax: Tórax em escudo (largo, com mamilos invertidos e amplamente espaçados).
- Extremidades: Cubitus valgus (aumento do ângulo de carregamento do cotovelo), unhas hiperconvexas.
- Desenvolvimento Sexual: Infantilismo sexual, amenorreia primária.
Síndrome de Klinefelter (47,XXY):
- Aparência Geral: Estatura elevada, com membros desproporcionalmente longos (hábito eunucoide).
- Desenvolvimento Sexual: Testículos pequenos e firmes (< 4 mL), ginecomastia (presente em cerca de 50% dos casos), virilização incompleta.
- Outros: Dificuldades de aprendizagem e problemas psicossociais podem estar presentes.
Síndrome de Insensibilidade Completa aos Andrógenos (SIA/Morris) (46,XY):
- Aparência Geral: Fenótipo completamente feminino, geralmente com estatura normal ou elevada.
- Desenvolvimento Sexual: Mamas bem desenvolvidas (devido à aromatização da testosterona em estrogênio), mas com mamilos e aréolas pálidos.
- Pelos: Escassez ou ausência de pelos pubianos e axilares ("hairless woman").
- Exame Ginecológico: Genitália externa feminina normal. Vagina curta, em fundo cego. Ausência de útero e ovários na palpação ou imagem. Gônadas (testículos) podem ser palpáveis na região inguinal ou labial.
Síndrome de Swyer (46,XY):
- Aparência Geral: Fenótipo feminino, estatura normal ou alta.
- Desenvolvimento Sexual: Ausência completa de desenvolvimento puberal espontâneo (sem mamas, sem pelos pubianos). Infantilismo sexual.
- Exame Ginecológico: Genitália externa feminina normal, porém infantil. Presença de útero e trompas, mas gônadas são em fita (não funcionais).

Raciocínio Clínico

Na investigação de amenorreia primária, a presença ou ausência do útero é o principal ponto de bifurcação no diagnóstico diferencial. Se uma paciente com amenorreia primária tem útero presente (avaliado por ultrassom), pensamos em causas como Síndrome de Turner ou Swyer (se o FSH for alto) ou causas hipotalâmicas/hipofisárias (se o FSH for baixo). Se o útero está ausente, as principais hipóteses são Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos (cariótipo 46,XY) ou agenesia Mülleriana (Síndrome de Rokitansky, cariótipo 46,XX).

Investigação Diagnóstica

A abordagem diagnóstica deve ser sistemática, combinando avaliação hormonal, análise citogenética e exames de imagem.

História Clínica e Exame Físico Detalhado: Avaliar estigmas, estadiamento de Tanner, presença de útero e massas pélvicas/inguinais.
Dosagens Hormonais Basais:
- FSH e LH: Essenciais para diferenciar hipogonadismo hipergonadotrófico (falha gonadal, FSH/LH altos) de hipogonadismo hipogonadotrófico (causa central, FSH/LH baixos).
  - FSH/LH Elevados: Sugere falência gonadal, como em Turner e Swyer.
  - LH Elevado com Testosterona Normal/Alta (masculina): Clássico da SIA.
- Testosterona Total e Dihidrotestosterona (DHT): Crucial em DDS 46,XY. Na SIA, a testosterona está em níveis masculinos normais ou elevados. Em defeitos de síntese, estará baixa.
- Estradiol: Geralmente baixo em casos de disgenesia gonadal (Turner, Swyer).
Análise do Cariótipo: É o exame fundamental e definitivo para o diagnóstico da maioria dessas síndromes. A análise de bandamento G em linfócitos do sangue periférico é o padrão-ouro.
Exames de Imagem:
- Ultrassonografia Pélvica: O primeiro e mais importante exame de imagem. Confirma a presença ou ausência do útero e trompas, e pode identificar a localização das gônadas (pélvicas, inguinais) ou sua natureza (em fita, testiculares).
- Ressonância Magnética (RM) da Pelve: Oferece melhor detalhamento anatômico das estruturas Müllerianas e gonadais, especialmente quando o ultrassom é inconclusivo.
Testes Genéticos Moleculares: Indicados quando há forte suspeita de uma síndrome de gene único com cariótipo normal, como o sequenciamento do gene SRY na suspeita de Swyer ou do gene AR na suspeita de SIA.

Tratamento e Manejo

O manejo é complexo e requer uma abordagem multidisciplinar, envolvendo ginecologista, endocrinologista, geneticista, cirurgião, psicólogo e assistente social.

Terapia de Reposição Hormonal (TRH)

O objetivo é induzir e manter os caracteres sexuais secundários, promover o bem-estar psicossocial e garantir a saúde óssea.

Síndromes com Fenótipo Feminino e Hipogonadismo (Turner, Swyer):
- Indução da Puberdade: Inicia-se com doses baixas de estrogênio (ex: estradiol transdérmico ou oral) por volta dos 11-12 anos para mimetizar a puberdade fisiológica, permitindo o desenvolvimento mamário e o crescimento uterino. A dose é aumentada gradualmente ao longo de 2-3 anos.
- Manutenção: Após a indução, adiciona-se um progestágeno (ex: progesterona micronizada, medroxiprogesterona) para induzir ciclos menstruais artificiais e proteger o endométrio contra hiperplasia.
- Na Síndrome de Turner, o uso de Hormônio do Crescimento (GH) na infância é crucial para otimizar a estatura final.
Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos (SIA): Após a gonadectomia, a TRH com estrogênio é necessária para manter os caracteres sexuais secundários e a saúde óssea, já que a fonte endógena de estrogênio (via aromatização da testosterona) foi removida.
Síndrome de Klinefelter: A reposição com testosterona é o pilar do tratamento para promover a virilização, melhorar a libido, a massa muscular e a densidade óssea.

Manejo Cirúrgico

Gonadectomia: É a intervenção cirúrgica mais importante. É indicada em indivíduos com gônadas disgenéticas que contêm material do cromossomo Y e que possuem um fenótipo feminino (ex: Swyer, SIA). O objetivo é a prevenção de tumores gonadais malignos.

Armadilhas do ENARE

O risco de malignidade gonadal e o momento da gonadectomia são temas frequentes. Na Síndrome de Swyer, o risco de gonadoblastoma é alto (~30%) e a gonadectomia é recomendada logo após o diagnóstico. Na Síndrome de Insensibilidade Completa aos Andrógenos (SIA), o risco de malignidade é menor (~5%) e geralmente ocorre após a puberdade. Portanto, a gonadectomia pode ser adiada para após a puberdade, permitindo o desenvolvimento mamário espontâneo induzido pelo estrogênio produzido pelos testículos. A cirurgia é tipicamente realizada por via laparoscópica.
Cirurgia da Genitália: Em casos de genitália ambígua, a decisão sobre a designação do sexo e a necessidade de cirurgias de reconstrução (clitoroplastia, vaginoplastia) é extremamente complexa e deve ser tomada por uma equipe multidisciplinar com a participação ativa dos pais/responsáveis. Em pacientes com SIA e vagina curta, a dilatação vaginal não cirúrgica é a primeira linha de tratamento para permitir a atividade sexual. A neovaginoplastia cirúrgica é uma opção secundária.

Aconselhamento sobre Fertilidade

A infertilidade é uma consequência quase universal. As opções devem ser discutidas abertamente.

Turner e Swyer: Como possuem útero, a gravidez é possível através de doação de oócitos e fertilização in vitro (FIV).
SIA e Rokitansky: Não possuem útero, portanto não podem gestar. A opção seria a "barriga de aluguel" (útero de substituição), utilizando oócitos próprios (no caso de Rokitansky, que tem ovários) ou doados.
Klinefelter: A maioria é azoospérmica. Técnicas de extração de espermatozoides do testículo (TESE ou micro-TESE) podem encontrar focos de espermatogênese em até 50% dos casos, permitindo a paternidade biológica via injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).

Complicações e Prognóstico

O prognóstico depende da síndrome específica, da presença de comorbidades e da qualidade do acompanhamento multidisciplinar.

Risco de Malignidade Gonadal

O principal fator de risco é a presença de material do cromossomo Y em uma gônada disgenética. Os tumores mais comuns são o gonadoblastoma (considerado um tumor in situ) e o disgerminoma (um tumor maligno de células germinativas).

Risco de Malignidade Gonadal por Síndrome
Síndrome	Cariótipo	Risco de Malignidade	Recomendação
Síndrome de Swyer	46,XY	Alto (20-30%)	Gonadectomia logo após o diagnóstico.
Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos (SIA)	46,XY	Baixo a Moderado (5-10%), geralmente pós-puberal	Gonadectomia após a puberdade.
Síndrome de Turner (mosaico com linhagem Y, ex: 45,X/46,XY)	45,X/46,XY	Moderado (15-25%)	Gonadectomia.
Síndrome de Turner (pura)	45,X	Muito Baixo	Não indicada rotineiramente.

Comorbidades Sistêmicas Associadas

Síndrome de Turner:
- Cardiovasculares: Coarctação da aorta, valva aórtica bicúspide, hipertensão arterial, risco aumentado de dissecção de aorta (especialmente na gravidez).
- Renais: Rim em ferradura, duplicação do sistema coletor.
- Endócrinas/Autoimunes: Hipotireoidismo (Tireoidite de Hashimoto), diabetes mellitus, doença celíaca.
- Outras: Perda auditiva neurossensorial, osteoporose.
Síndrome de Klinefelter:
- Metabólicas: Síndrome metabólica, diabetes tipo 2, osteoporose.
- Neoplásicas: Risco aumentado de câncer de mama (20x maior que homens 46,XY), tumores de células germinativas extragonadais.
- Autoimunes: Lúpus eritematoso sistêmico.

O suporte psicossocial é vital para abordar questões de identidade de gênero, imagem corporal, infertilidade e adaptação social.

Populações Especiais

Aconselhamento Genético

O aconselhamento genético é uma parte indispensável do cuidado. Ele deve abordar:

Explicação do Diagnóstico: Em termos claros e compreensíveis para o paciente e a família.
Prognóstico e Manejo: Discutir as implicações médicas, cirúrgicas e psicossociais a longo prazo.
Risco de Recorrência: A maioria das aneuploidias (Turner, Klinefelter) são eventos esporádicos (erros na meiose) com baixo risco de recorrência. Síndromes de gene único, como a SIA, têm herança ligada ao X recessiva, com implicações para outros membros da família.
Opções Reprodutivas: Detalhar as opções disponíveis, como doação de gametas ou útero de substituição.

Rastreamento e Diagnóstico Pré-Natal

Aneuploidias dos cromossomos sexuais podem ser rastreadas através do Teste Pré-Natal Não Invasivo (NIPT), que analisa o DNA fetal livre no sangue materno. O diagnóstico definitivo requer um teste invasivo, como a biópsia de vilo corial ou a amniocentese, para realização do cariótipo fetal.

Considerações na Gestação

A gravidez em pacientes com certas síndromes genéticas acarreta riscos significativos.

Síndrome de Turner: A gravidez (geralmente via doação de oócitos) está associada a um risco muito elevado de complicações cardiovasculares maternas, principalmente dissecção e ruptura de aorta, que podem ser fatais. Uma avaliação cardiológica completa, incluindo ecocardiograma e ressonância magnética da aorta, é mandatória antes de se considerar a gravidez. A gestação é contraindicada em pacientes com dilatação da raiz da aorta ou outras anomalias significativas.

MSA

Medicina UFPR

CLXIV